Området omkring Tasiilaq kaldes Ammassalik, som også byen hed indtil 1992. Tasiilaq er den ene af blot to byer på hele den 3000 kilometer lange grønlandske østkyst. Nærmeste naboby er Ittoqqortoormiit, der ligger godt 800 kilometer nord for Tasiilaq. Ammassalikområdet med hovedbyen Tasiilaq og de omkringliggende bygder er altså temmelig isoleret, og områdets kontakt med omverdenen er også af relativ ny dato. Østkysten har altid været tyndere befolket end vestkysten, hvor også i dag langt de fleste grønlandske byer ligger som perler på en snor. Indtil det 19. århundrede var der dog flere bosættelser langs den østgrønlandske kyst fra Ammassalik ned til Kap Farvel, men i løbet af det 19. århundrede emigrerede langt de fleste sydøstlige grønlændere til Syd- og Vestgrønland. Forskellige faktorer har udløst denne folkevandring, bl.a. trange kår og knappe ressourcer på østkysten og muligheden for større social sikkerhed i de større bosættelser i Syd- og Vestgrønland, hvor de nytilkomne kunne lade sig kristne og derefter blive integreret i de nye samfund.

Hen mod slutningen af det 19. århundrede var Østgrønland så godt som totalt affolket syd for Ammassalik. Omverdenens kendskab til Ammassalik var ringe, men man vidste dog at ammassalikkerne eksisterede. De havde foretaget handelsrejser til Kap Farvel, og dermed interageret med syd- og vestgrønlænderne. Med ønsket om at optælle Østkystens befolkning og blive klogere på mytiske Ammassalik, begav den danske søofficer Gustav Holm (1849-1940) sig i 1884 ud på sin konebådsekspedition fra Nanortalik op langs den grønlandske østkyst. Ekspeditionen nåede Ammassalik i sensommeren 1884, hvor de mødte det uberørte naturfolk, der talte 413 individer. Ekspeditionen overvintrede i Ammassalik, hvor der var god tid til at lære befolkningen at kende, indsamle genstande og gøre antropologiske observationer.

Efter mødet med Gustav Holms ekspedition ønskede ammassalikkerne at få lettere adgang til moderne vestlige bekvemmeligheder som tøj og skydevåben, hvilket førte til oprettelsen af en handelsstation og koloni i området ti år senere i 1894. Da ankom det store skib Hvidbjørnen med tømmer og redskaber til etablering af kolonien foruden en missionær, en kolonibestyrer, en tømrer og en matros. 1894 regnes som byen Ammassaliks grundlæggelse, og byen, der i 1992 skiftede navn til Tasiilaq, fejrede i 1994 sit 100-års-jubilæum.

Museets hovedbygning er den smukke gamle trækirke, der troner på sit klippefremspring over byens havn. Kirken, som var byens første kristne kirke, blev indviet i 1908 og fungerede som kirke frem til 1986. I den periode voksede befolkningen betragteligt og den gamle kirke var efterhånden for lille til at huse menigheden, hvorfor en ny og større kirke blev indviet i 1986. De følgende år fungerede den gamle kirke som opmagasineringsplads, før bygningen i 1990 gav rum til det nyoprettede Ammassalik Museum.